Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer dicirikan oleh kehilangan neuron dan sinapsis di korteks serebrum dan kawasan subkortikal tertentu. Kehilangan ini mengakibatkan atrofi kasar pada kawasan yang terjejas, termasuk degenerasi pada lobus temporal dan lobus parietal, dan bahagian korteks frontal dan girus singulat.[4]

Penyakit Alzheimer telah dihipotesiskan sebagai penyakit salah gulung protein (proteopati), yang disebabkan oleh pengumpulan protein A-beta dan protein tau yang bergulung secara tidak normal di otak.[5] Plak terdiri dari peptida kecil, 39–43 panjang asid amino, disebut beta-amiloid (juga ditulis sebagai A-beta atau Aβ). Beta-amiloid adalah serpihan dari protein yang lebih besar yang disebut protein prekursor amiloid (APP), protein transmembran yang menembusi melalui membran neuron. APP sangat penting untuk pertumbuhan, kelangsungan hidup dan pembaikan selepas kecederaan.[6][7] Dalam penyakit Alzheimer, APP dibahagikan kepada pecahan yang lebih kecil oleh enzim melalui proteolisis.[8] Salah satu fragmen ini menimbulkan fibril beta-amiloid, yang membentuk gumpalan yang mendepositkan neuron luar dalam formasi padat yang dikenali sebagai plak senil.[9][10]

Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson adalah gangguan neurodegeneratif kedua yang paling biasa.[11] Ia biasanya muncul sebagai bradikinesia, ketegaran, gegaran rehat dan ketidakstabilan postur. Kadar prevalens minyak mentah PD dilaporkan berkisar antara 15 per 100,000 hingga 12,500 per 100,000, dan kejadian PD dari 15 per 100,000 hingga 328 per 100,000, dengan penyakit ini jarang terjadi di negara-negara Asia. Penyakit Parkinson adalah gangguan degeneratif sistem saraf pusat. Ia berpunca daripada kematian sel penghasil dopamin di substantia nigra, kawasan otak tengah; punca kematian sel tidak diketahui. Perenggan berikut adalah petikan dari bahagian Patofisiologi artikel penyakit Parkinson:

Mekanisme di sel-sel otak dalam penyakit Parkinson hilang mungkin terdiri daripada pengumpulan protein alfa-sinuklein yang tidak normal yang terikat pada ubiquitin pada sel-sel yang rosak. Kompleks alfa-sinuklein -ubiquitin tidak dapat diarahkan ke proteasom. Pengumpulan protein ini membentuk kemasukan sitoplasma proteinaceous yang disebut jasad Lewy. Penyelidikan terbaru mengenai patogenesis penyakit telah menunjukkan bahawa kematian neuron dopaminergik oleh alfa-sinuklein disebabkan oleh kecacatan pada mesin yang mengangkut protein antara dua organel sel utama - retikulum endoplasma (ER) dan jasad Golgi. Protein tertentu seperti Rab1 dapat membalikkan kecacatan ini yang disebabkan oleh alfa-sinuklein pada model haiwan.[12]

Penyelidikan baru-baru ini menunjukkan bahawa pengangkutan aksonal alfa-sinuklein yang terganggu menyebabkan pengumpulannya dalam jasad Lewy. Eksperimen telah menunjukkan penurunan kadar pengangkutan kedua-dua penyakit jenis liar dan penyakit Parkinson yang berkaitan dengan penyakit mutan yang berkaitan dengan alfa-sinuklein melalui akson neuron kultur.[13] Kerosakan membran oleh alfa-sinuklein boleh menjadi mekanisme penyakit Parkinson yang lain.[14]

Faktor risiko utama yang diketahui ialah usia. Gen kerentanan termasuk α-sinuklein (SNCA), kinase 2 berulang yang kaya dengan leucine (LRRK-2), dan glucocerebrosidase (GBA) telah menunjukkan bahawa kecenderungan genetik adalah faktor penyebab penting yang lain.

Penyakit Huntington

HD menyebabkan astrogliosis[15] dan kehilangan neuron bersaraf sederhana.[16][17] Kawasan otak terjejas mengikut strukturnya dan jenis neuron yang terdapat di dalamnya, pengurangan saiznya kerana mereka kehilangan sel secara kumulatif. Kawasan yang terjejas terutama di striatum, tetapi juga korteks frontal dan temporal.[18] Nukleus subtalamik striatum menghantar isyarat kawalan ke globus palidus, yang memulakan dan memodulasi pergerakan. Isyarat yang lebih lemah dari inti subthalamik menyebabkan pengurangan permulaan dan modulasi pergerakan, yang mengakibatkan pergerakan ciri gangguan, terutama korea.[19]

Mutant Huntingtin adalah protein rawan agregat. Semasa proses pembersihan semula jadi sel, protein ini secara bertahap diangkut ke badan sel untuk dimusnahkan oleh lisosom. Kemungkinan agregat protein mutan ini merosakkan pengangkutan kargo penting retrograde seperti BDNF, dengan merosakkan motor molekul dan juga mikrotubul.[13]

Sklerosis lateral amiotrofik (ALS)

Sklerosis lateral amiotrofik (penyakit ALS atau Lou Gehrig) adalah penyakit apabila neuron motorik secara selektif disasarkan untuk degenerasi. Pada tahun 1993, mutasi salah erti dalam gen yang mengekod enzim antioksidan Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1) ditemui pada sekumpulan pesakit dengan ALS familial. Penemuan ini mendorong para penyelidik untuk fokus membuka mekanisme penyakit yang dimediasi oleh SOD1. Walau bagaimanapun, mekanisme patogen yang mendasari ketoksikan mutan SOD1 masih belum dapat diselesaikan. Baru-baru ini, agregat protein TDP-43 dan FUS telah terlibat dalam beberapa kes penyakit ini, dan mutasi pada kromosom 9 (C9orf72) dianggap sebagai penyebab ALS sporadis yang paling umum diketahui.

Penyelidikan bebas terkini oleh Nagai et al.[20] dan Di Giorgio et al.[21] memberikan bukti in vitro bahawa tapak utama sel iaitu lokasi mutasi SOD1 bertindak terletak pada astrosit. Astrosit kemudian menyebabkan kesan toksik pada neuron motor. Mekanisme ketoksikan spesifik masih perlu diselidiki, tetapi penemuannya penting kerana mereka melibatkan sel selain sel neuron dalam neurodegenerasi.[22]

Penyakit Batten

Penyakit Batten adalah gangguan neurodegeneratif resesif yang jarang dan membawa maut yang bermula pada saat kelahiran.